Աղբյուր՝ Medical Micro
COVID-19-ի բռնկումից հետո երկու mRNA պատվաստանյութեր արագորեն հաստատվեցին շուկայավարման համար, ինչը ավելի մեծ ուշադրություն է գրավել նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների մշակման վրա:Վերջին տարիներին մի շարք նուկլեինաթթվային դեղամիջոցներ, որոնք կարող են դառնալ բլոկբաստեր դեղամիջոցներ, հրապարակել են կլինիկական տվյալներ՝ ընդգրկելով սրտի և նյութափոխանակության հիվանդությունները, լյարդի հիվանդությունները և մի շարք հազվագյուտ հիվանդություններ:Ակնկալվում է, որ նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները կդառնան հաջորդ փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցները և հակամարմինները:Թմրամիջոցների երրորդ ամենամեծ տեսակը.
Նուկլեինաթթվի դեղերի կատեգորիա
Նուկլեինաթթուն կենսաբանական մակրոմոլեկուլային միացություն է, որը ձևավորվում է բազմաթիվ նուկլեոտիդների պոլիմերացման արդյունքում և կյանքի ամենահիմնական նյութերից է։Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները տարբեր գործառույթներով օլիգորիբոնուկլեոտիդներ (ՌՆԹ) կամ օլիգոդեօքսիրիբոնուկլեոտիդներ (ԴՆԹ) են, որոնք կարող են ուղղակիորեն ազդել հիվանդություն առաջացնող թիրախ գեների կամ թիրախային mRNA-ների վրա՝ գեների մակարդակով հիվանդությունները բուժելու համար:
▲Սինթեզի գործընթացը ԴՆԹ-ից ՌՆԹ-ից մինչև սպիտակուց (Պատկերի աղբյուր՝ bing)
Ներկայումս նուկլեինաթթուների հիմնական դեղամիջոցները ներառում են հակազգայուն նուկլեինաթթու (ASO), փոքր միջամտող ՌՆԹ (siRNA), միկրոՌՆԹ (miRNA), փոքր ակտիվացնող ՌՆԹ (saRNA), սուրհանդակային ՌՆԹ (mRNA), ապտամեր և ռիբոզիմ:, Հակամարմինների նուկլեինաթթվի կոնյուգացված դեղեր (ARC) և այլն:
Բացի mRNA-ից, վերջին տարիներին ավելի մեծ ուշադրության է արժանացել նաև այլ նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների հետազոտությունն ու մշակումը։2018 թվականին հաստատվել է աշխարհում առաջին siRNA դեղամիջոցը (Patisiran), և դա առաջին նուկլեինաթթու դեղամիջոցն էր, որն օգտագործում էր LNP-ի առաքման համակարգը:Վերջին տարիներին նուկլեինաթթվային դեղերի շուկայական արագությունը նույնպես արագացել է։Միայն 2018-2020 թվականներին կա 4 siRNA դեղամիջոց, հաստատվել է երեք ASO դեղամիջոց (FDA և EMA):Բացի այդ, Aptamer-ը, miRNA-ն և այլ ոլորտները նույնպես շատ դեղամիջոցներ ունեն կլինիկական փուլում:
Նուկլեինաթթվային դեղերի առավելություններն ու մարտահրավերները
1980-ականներից ի վեր թիրախային նոր դեղամիջոցների հետազոտությունն ու մշակումը աստիճանաբար ընդլայնվել է, և մեծ թվով նոր դեղամիջոցներ են հայտնաբերվել.Ավանդական փոքր մոլեկուլային քիմիական դեղամիջոցները և հակամարմինների դեղամիջոցները երկուսն էլ ունեն դեղաբանական ազդեցություն՝ կապվելով թիրախային սպիտակուցների հետ:Թիրախային սպիտակուցները կարող են լինել ֆերմենտները, ընկալիչները, իոնային ուղիները և այլն:
Թեև փոքր մոլեկուլային դեղամիջոցներն ունեն հեշտ արտադրության, բանավոր ընդունման, ավելի լավ ֆարմակոկինետիկ հատկությունների և բջջային թաղանթներով հեշտ անցման առավելությունները, դրանց զարգացման վրա ազդում է թիրախի դեղունակությունը (և արդյոք թիրախային սպիտակուցն ունի գրպանի համապատասխան կառուցվածք և չափ):, խորություն, բևեռականություն և այլն);Ըստ Nature2018-ի հոդվածի, մարդու գենոմի կողմից կոդավորված մոտ 20000 սպիտակուցներից միայն 3000-ը կարող են լինել դեղամիջոցներ, և միայն 700-ում են մշակվել համապատասխան դեղամիջոցներ (հիմնականում փոքր մոլեկուլային քիմիական նյութերում):
Նուկլեինաթթվային դեղերի ամենամեծ առավելությունն այն է, որ տարբեր դեղամիջոցներ կարող են մշակվել միայն նուկլեինաթթվի բազային հաջորդականությունը փոխելով։Համեմատած դեղամիջոցների հետ, որոնք աշխատում են սպիտակուցի ավանդական մակարդակով, դրա զարգացման գործընթացը պարզ է, արդյունավետ և կենսաբանորեն հատուկ.համեմատած գենոմային ԴՆԹ-ի մակարդակի բուժման հետ՝ նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները գեների ինտեգրման վտանգ չունեն և բուժման ժամանակ ավելի ճկուն են:Դեղորայքը կարող է դադարեցվել, երբ բուժման կարիք չկա:
Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցներն ունեն ակնհայտ առավելություններ, ինչպիսիք են բարձր սպեցիֆիկությունը, բարձր արդյունավետությունը և երկարաժամկետ ազդեցությունը:Այնուամենայնիվ, ունենալով բազմաթիվ առավելություններ և արագացված զարգացում, նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները նույնպես բախվում են տարբեր մարտահրավերների:
Մեկը ՌՆԹ-ի փոփոխությունն է՝ նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների կայունությունը բարձրացնելու և իմունոգենությունը նվազեցնելու համար:
Երկրորդը կրիչների մշակումն է՝ ապահովելու ՌՆԹ-ի կայունությունը նուկլեինաթթվի փոխանցման գործընթացում և նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների՝ թիրախ բջիջներին/թիրախային օրգաններին հասնելու համար;
Երրորդը դեղերի մատակարարման համակարգի կատարելագործումն է։Ինչպես բարելավել դեղերի առաքման համակարգը՝ ցածր չափաբաժիններով նույն ազդեցությանը հասնելու համար:
Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների քիմիական մոդիֆիկացիան
Էկզոգեն նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները պետք է հաղթահարեն բազմաթիվ խոչընդոտներ, որպեսզի ներթափանցեն օրգանիզմ՝ դեր խաղալու համար:Այս խոչընդոտները դժվարություններ են առաջացրել նաև նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների ստեղծման գործում։Սակայն նոր տեխնոլոգիաների մշակմամբ որոշ խնդիրներ արդեն լուծվել են քիմիական մոդիֆիկացիայի միջոցով։Իսկ առաքման համակարգի տեխնոլոգիայի առաջընթացը կենսական դեր է խաղացել նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների ստեղծման գործում:
Քիմիական մոդիֆիկացիան կարող է մեծացնել ՌՆԹ դեղամիջոցների կարողությունը՝ դիմադրելու էնդոգեն էնդոնուկլեազների և էկզոնուկլեազների դեգրադացմանը և մեծապես բարձրացնել դեղերի արդյունավետությունը:ՍԻՌՆԹ դեղամիջոցների համար քիմիական մոդիֆիկացիան կարող է նաև ուժեղացնել նրանց հակազգայական շղթաների ընտրողականությունը՝ նվազեցնելու թիրախային RNAi-ի ակտիվությունը և փոխել ֆիզիկական և քիմիական հատկությունները՝ բարձրացնելու առաքման հնարավորությունները:
1. Շաքարի քիմիական մոդիֆիկացիան
Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների զարգացման վաղ փուլում նուկլեինաթթուների միացություններ շատ լավ կենսաբանական ակտիվություն են ցուցաբերել in vitro, սակայն նրանց ակտիվությունը in vivo-ում զգալիորեն նվազել է կամ ամբողջությամբ կորել է:Հիմնական պատճառն այն է, որ չմոդիֆիկացված նուկլեինաթթուները հեշտությամբ քայքայվում են ֆերմենտների կամ այլ էնդոգեն նյութերի միջոցով օրգանիզմում:Շաքարի քիմիական ձևափոխումը հիմնականում ներառում է շաքարի 2 դիրքի հիդրոքսիլի (2'OH) ձևափոխումը մեթոքսիի (2'OMe), ֆտորի (F) կամ (2'MOE):Այս փոփոխությունները կարող են հաջողությամբ բարձրացնել ակտիվությունը և ընտրողականությունը, նվազեցնել նպատակային ազդեցությունները և նվազեցնել կողմնակի ազդեցությունները:
▲Շաքարի քիմիական ձևափոխում (նկարի աղբյուր՝ հղում 4)
2. Ֆոսֆորաթթվի կմախքի փոփոխություն
Ֆոսֆատային ողնաշարի առավել հաճախ օգտագործվող քիմիական մոդիֆիկացիան ֆոսֆորոթիոատն է, այսինքն՝ նուկլեոտիդի ֆոսֆատային ողնաշարի ոչ կամրջող թթվածինը փոխարինվում է ծծմբով (PS փոփոխություն)։PS մոդիֆիկացիան կարող է դիմակայել նուկլեազների քայքայմանը և ուժեղացնել նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների և պլազմայի սպիտակուցների փոխազդեցությունը:Կապող հզորությունը, նվազեցնում է երիկամների մաքրման մակարդակը և ավելացնում կիսատ կյանքը:
▲Ֆոսֆորոթիոատի փոխակերպում (նկարի աղբյուր՝ հղում 4)
Թեև PS-ը կարող է նվազեցնել նուկլեինաթթուների և թիրախային գեների մերձեցումը, PS-ի ձևափոխումն ավելի հիդրոֆոբ է և կայուն, ուստի այն դեռևս կարևոր փոփոխություն է փոքր նուկլեինաթթուների և հակասիտային նուկլեինաթթուների միջամտության համար:
3. Ռիբոզի հնգանդամ օղակի ձևափոխում
Ռիբոզի հնգանդամ օղակի փոփոխությունը կոչվում է երրորդ սերնդի քիմիական մոդիֆիկացում, ներառյալ կամրջված նուկլեինաթթվով արգելափակված նուկլեինաթթու BNA-ները, պեպտիդային նուկլեինաթթու PNA-ն, ֆոսֆորոդիամիդ մորֆոլինո օլիգոնուկլեոտիդը PMO:
4. Այլ քիմիական փոփոխություններ
Ի պատասխան նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների տարբեր կարիքների՝ հետազոտողները սովորաբար փոփոխություններ և փոխակերպումներ են կատարում հիմքերի և նուկլեոտիդային շղթաների վրա՝ բարձրացնելու նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների կայունությունը:
Առայժմ, FDA-ի կողմից հաստատված ՌՆԹ-ն ուղղված բոլոր դեղամիջոցները քիմիապես մշակված ՌՆԹ-ի անալոգներ են, որոնք նպաստում են քիմիական փոփոխության օգտակարությանը:Քիմիական մոդիֆիկացիայի հատուկ կատեգորիաների միաշղթա օլիգոնուկլեոտիդները տարբերվում են միայն հաջորդականությամբ, բայց դրանք բոլորն ունեն նմանատիպ ֆիզիկական և քիմիական հատկություններ և, հետևաբար, ունեն ընդհանուր ֆարմակոկինետիկա և կենսաբանական հատկություններ:
Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների առաքում և կառավարում
Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները, որոնք հիմնված են բացառապես քիմիական փոփոխության վրա, դեռևս հեշտությամբ արագորեն քայքայվում են արյան շրջանառության մեջ, հեշտ չէ կուտակվել թիրախային հյուսվածքներում և հեշտ չէ արդյունավետորեն ներթափանցել թիրախային բջիջների թաղանթ՝ հասնելու ցիտոպլազմում գործողության վայր:Հետեւաբար, առաքման համակարգի հզորությունը անհրաժեշտ է:
Ներկայումս նուկլեինաթթուների թմրամիջոցների վեկտորները հիմնականում բաժանվում են վիրուսային և ոչ վիրուսային վեկտորների։Առաջինը ներառում է ադենովիրուսի հետ կապված վիրուսը (AAV), լենտիվիրուսը, ադենովիրուսը և ռետրովիրուսը և այլն: Դրանք ներառում են լիպիդային կրիչներ, վեզիկուլներ և այլն:Շուկայավարվող դեղերի տեսանկյունից վիրուսային վեկտորները և լիպիդային կրիչները ավելի հասուն են mRNA դեղամիջոցների առաքման հարցում, մինչդեռ փոքր նուկլեինաթթվային դեղամիջոցներն օգտագործում են ավելի շատ կրիչներ կամ տեխնոլոգիական հարթակներ, ինչպիսիք են լիպոսոմները կամ GalNAc-ը:
Մինչ օրս նուկլեոտիդային թերապիաների մեծ մասը, ներառյալ գրեթե բոլոր հաստատված նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները, կիրառվում են տեղում, ինչպիսիք են աչքերը, ողնուղեղը և լյարդը:Նուկլեոտիդները սովորաբար խոշոր հիդրոֆիլ պոլիանիոններ են, և այս հատկությունը նշանակում է, որ դրանք հեշտությամբ չեն կարող անցնել պլազմային թաղանթով։Միևնույն ժամանակ, օլիգոնուկլեոտիդների վրա հիմնված թերապևտիկ դեղամիջոցները սովորաբար չեն կարող անցնել արյան ուղեղի պատնեշը (BBB), ուստի կենտրոնական նյարդային համակարգ (CNS) առաքումը նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների հաջորդ մարտահրավերն է:
Հարկ է նշել, որ նուկլեինաթթուների հաջորդականության ձևավորումը և նուկլեինաթթվի ձևափոխումը ներկայումս ոլորտի հետազոտողների ուշադրության կենտրոնում են:Քիմիական մոդիֆիկացիայի համար՝ քիմիական ձևափոխված նուկլեինաթթու, ոչ բնական նուկլեինաթթվի հաջորդականության ձևավորում կամ բարելավում, նուկլեինաթթվի բաղադրություն, վեկտորի կառուցում, նուկլեինաթթվի սինթեզի մեթոդներ և այլն։
Որպես օրինակ վերցրեք նոր կորոնավիրուսը։Քանի որ նրա ՌՆԹ-ն նյութ է, որը գոյություն ունի բնության մեջ բնական ձևով, «նոր կորոնավիրուսի ՌՆԹ»-ն ինքնին չի կարող արտոնագրվել:Այնուամենայնիվ, եթե գիտաշխատողը նոր կորոնավիրուսից առաջին անգամ մեկուսացնի կամ արդյունահանի ՌՆԹ կամ տեխնոլոգիայի մեջ անհայտ բեկորներ և կիրառի այն (օրինակ՝ վերածելով այն պատվաստանյութի), ապա և՛ նուկլեինաթթունին, և՛ պատվաստանյութին կարող են արտոնագրային իրավունքներ տրվել օրենքով սահմանված կարգով։Բացի այդ, նոր կորոնավիրուսի հետազոտության մեջ արհեստականորեն սինթեզված նուկլեինաթթվի մոլեկուլները, ինչպիսիք են պրայմերները, զոնդերը, sgRNA, վեկտորները և այլն, բոլորն էլ արտոնագրվող օբյեկտներ են։
Եզրափակիչ խոսք
Ի տարբերություն ավանդական փոքր մոլեկուլային քիմիական դեղերի և հակամարմինների դեղամիջոցների մեխանիզմից, նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները կարող են ընդլայնել դեղամիջոցի հայտնաբերումը մինչև սպիտակուցներից առաջ գենետիկ մակարդակ:Կանխատեսելի է, որ ցուցումների շարունակական ընդլայնմամբ և առաքման և փոփոխման տեխնոլոգիաների շարունակական բարելավմամբ, նուկլեինաթթվային դեղամիջոցները կհայտնեն ավելի շատ հիվանդ հիվանդների և իսկապես կդառնան պայթուցիկ արտադրանքի ևս մեկ դաս՝ փոքր մոլեկուլային քիմիական դեղամիջոցներից և հակամարմիններից հետո:
Հղման նյութեր.
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2․
3. Լյու Սի, Սուն Ֆանգ, Տաո Ցիչանգ;Իմաստության Վարպետ.«Նուկլեինաթթվային դեղամիջոցների արտոնագրման վերլուծություն»
4. CICC. նուկլեինաթթվային դեղամիջոցներ, ժամանակը եկել է
Առնչվող ապրանքներ.
Mouse Tail Direct PCR հավաքածու
Animal Tissue Direct PCR հավաքածու
Հրապարակման ժամանակը` 24-2021թ
